Лечение гемангиобластом мозжечка

 

Гемангиобластомы (HBL) являются редкими опухолями центральной нервной системы (ЦНС), что соответствует 1–2,5% всех внутричерепных опухолей. Они могут возникать спорадически или у пациентов с болезнью фон Гиппеля – Линдау (VHL) и чаще всего локализуются в мозжечке, стволе мозга и спинном мозге. 

Болезнь VHL представляет собой синдром множественной,

gallery/гамма нож турция

наследуемый по аутосомно-доминантному типу и вызываемый делецией гена-супрессора VHL. 

 

 Гемангиобластома мозжечка следует резецировать при симптомах или когда опухоль (или киста, связанная с опухолью) демонстрирует признаки увеличения.  Пациенты с геманибластомой должны быть проверены на мутации гена VHL, а в подтвержденных случаях родственникам должна быть предложена генетическая консультация.

 

Ключевые слова: мозжечок, гемангиобластомы, микрохирургия, болезнь фон Гиппеля – Линдау

 

Гистология поражения, хотя и доброкачественная, демонстрирует высокососудистую морфологию с опухолевыми стромальными клетками, заключенными в капиллярную сеть. Спорадические поражения встречаются чаще (примерно 75%), обычно бывают крупными и единичными и чаще всего встречаются у людей в возрасте от 30 до 65 лет; тогда как поражения, связанные с VHL (25%), обычно бывают множественными, меньшими по размеру и поражают более молодых людей. Мозжечок поражен сильнее всего, однако эти поражения могут возникать в порядке убывания частоты в спинном мозге, стволе мозга, супратенториальной области и конском хвосте. VHL является наследственным аутосомно-доминантным состоянием, вызванным мутацией в гене VHL, расположенном на коротком плече хромосомы 3. Синдром характеризуется наличием множественных гемангиобластом (внутричерепных, спинальных, ретинальных) кистозных поражений (в почках, поджелудочной железе, печени и придатках), доброкачественных и злокачественных опухолей, феохромоцитомы надпочечников, внепочечных параганглиом и папиллярной эндолимфатической сумки опухоли. Спорадические гемонгиобластомы, такие как встречающиеся в контексте синдрома Гиппеля Линдау , обычно вызывают неврологические симптомы, вторичные к росту опухоли, отеку и образованию перитуморальной кисты. 


 

Геманглиобластомы представляют собой васкуляризированные, хорошо очерченные, твердые или кистозные новообразования центральной нервной системы и, как правило, доброкачественные. Они составляют от 1 до 2,5% всех опухолей центральной нервной системы и обнаруживаются преимущественно в мозжечке, реже в стволе мозга или спинном мозге и очень редко в супратенториальной области или вдоль нервных корешков.

Приблизительно 80% являются спорадическими, в то время как 20–25% развиваются в контексте болезни Гиппеля Линдау. Спорадические поражения, как правило, единичны и чаще всего встречаются у мужчин в возрасте около 40 лет. Связанные с Гиппелем Линдау  гемангиобластомы присутствуют в более раннем возрасте, в среднем 32 года, размер очага поражения меньше, опухоли часто бывают множественными, преимущественно кистозными и с флюорозом. 

 Магнитный резонанс не является патогномоничным, и, следовательно, окончательный диагноз ставится при гистопатологическом исследовании. Микроскопическое исследование показывает обширную сосудистую сеть с опухолевыми стромальными клетками. Неопластические стромальные клетки имеют обильную цитоплазму с липидными вакуолями, что приводит к типичной морфологии прозрачных клеток. Ядерный гиперхроматизм и атипия, в отличие от отсутствия митотической активности, являются очень типичной картиной гемангиобластомы. Паттерны могут быть клеточными (с большими конгломератами стромальных клеток), ретикулярными (с скудной агглютинацией клеток) или смешанными.

 

Синдром фон Хиппеля – Линдау

В 1904 году офтальмолог Юджин фон Хиппель сообщил о выявлении ангиоматоза сетчатки у 2 пациентов. Тем не менее,  Аврид Линдау, патолог, который позже описал синдром фон Хиппеля – Линдау,  связывая ангиомы сетчатки с наличием поражений мозжечка. 

 

Болезнь передается аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью и имеет зарегистрированную частоту 1 на 36000 - 53000 рождений. Это вызвано мутацией гена VHL на коротком плече хромосомы 3p25-6. Пациенты с гемангиобластомой мозжечка (44–72%), спинного мозга (40–50%), ствола мозга и сетчатки (10–25%), а также новообразованиями в других специфических участках. У шестидесяти до девяноста процентов пациентов с болезнью VHL развиваются множественные и рецидивирующие гемангиобластомы.

 

В 2014 году Lonser et al . сообщили о серии из 225 пациентов с болезнью фон Хиппеля – Линдау, наблюдаемой в течение почти 7 лет. 

Опухоли локализовались в супратенториальном компартменте (1%), мозжечке (45%), стволе мозга (7%), спинном мозге (36%), конском хвосте (11%) и в нервных корешках (0,3%), причем на в среднем, 7 поражений на пациента, обнаруженных на момент начала исследования. К концу наблюдения у 72% пациентов развились новые поражения (преимущественно в мозжечке и спинном мозге). Объем гемангиобластом увеличивался в среднем на 3,7 мм 3 / год, чаще всего наблюдается в случаях новообразований мозжечка и спинного мозга, а также у пациентов мужского пола. Аналогично, Ammerman et al . сообщили, что 97% поражений показали признаки прогрессирования при визуализации, однако только 50% вызвали симптомы. 

 

Лонсер описал три типа паттерна роста опухоли - солевую (72%), линейную (6%) и экспоненциальную (22%). У пациентов с болезнью VHL, HBLs часто связаны с развитием кист; то есть перитуморальный (9,9%), внутриопухолевый (1,5%) или оба (0,4%).  Другие сообщения в литературе идентифицируют три варианта опухоли на основе типа ассоциированной кисты: (а) опухоли с внутриопухолевыми кистами, образовавшимися в результате некроза опухоли; (б) те, у которых перитуморальные кисты возникают в результате чрезмерного перитуморального отека, не поглощенного окружающей паренхимой мозга; и (c) смешанные поражения


 

Основной причиной смерти было прогрессирование гемангиобластомы в 25% исследованных случаев, за которым следовала почечно-клеточная карцинома.

 

Другие симптомы синдрома включают в себя:

Гемангиобластомы сетчатки или зрительного нерва,  в 60% случаев, они могут быть многоочаговыми или двусторонними. Кровотечение вызывает слепоту, отслоение сетчатки и глаукому. 

Варианты лечения включают лазерную фотокоагуляцию или криотерапию, хотя большие поражения могут потребовать энуклеации глаза.  Одиночные или множественные поражения почек, такие как кисты или почечно-клеточная карцинома, обнаружены в 66% случаев; если размер менее 3 см или это простая почечная киста, достаточно мониторинга; для более крупных повреждений рекомендуется резекция почки или частичная нефрэктомия. 

 

 Феокромоцитомы надпочечников или экстра-надпочечников развиваются в 10% случаев и могут потребовать хирургической резекции в симптоматических случаях. 

 Кисты поджелудочной железы, серозные цистаденомы и нейроэндокринные опухоли это 70% случаев. 

 

Папиллярная цистаденома среднего уха, опухоль эндолимфатического мешка, была отмечена у 15% пациентов,  опухоль может вызвать потерю слуха, головокружение и паралич лица. Лечение хирургическое иссечение опухоли. 

 

В настоящее время было выявлено три варианта синдрома VHL:

Тип 1: Высокий риск развития ЯКР, но не феохромоцитомы

Тип 2а: Высокий риск феохромоцитомы, низкий риск развития РКС

Тип 2b: Риск феохромоцитомы и ПКР

Тип 2c: Риск только феохромоцитомы

Тип 3: Полицитемия без опухолевых поражений.

 

Диагностика синдрома фон Хиппеля – Линдау требует как клинических критериев, так и, в последнее время, выявления генетической мутации в периферической крови. 

 

Диагностические критерии включают в себя:

Наличие типичного поражения фон Хиппеля – Линдау у пациента с семейным анамнезом , или

Пациенты с семейным анамнезом фон Хиппеля – Линдау, двумя или более гемангиобластом в центральной нервной системе или единичным поражением гемангиобластомы в сочетании с другими типичными поражениями фон Хиппеля – Линдау.

 

МРТ с контрастом следует использовать для изучения спорадических поражений черепа. Кроме того, полезны офтальмоскопическое исследование, УЗИ брюшной полости, аудиометрия и анализ ванилин-миндальной кислоты (VMA), выполненные на 24-часовом образце мочи, чтобы исключить  синдром фон Хиппеля – Линдау. 

Если последний тест положительный, рекомендуется генетическое консультирование для родственников первой степени.

 

Наблюдение за пациентом должно быть долгосрочным для раннего выявления новых гемангиобластом, опухолей почек и ангиом сетчатки, и включает в себя:

 -Ежегодно: (1) клиническая оценка функции мочевыводящих путей, (2) анализ VMA, выполненный на 24-часовом образце мочи, (3) офтальмоскопическое исследование и (4) ультразвуковое исследование почек

-Каждые 3 года: (q) МРТ всей центральной нервной системы с контрастом и без него, (2) аудиометрия, (3) анализ VMA, выполненный на 24-часовом образце мочи, и (4) КТ брюшной полости с контрастом и без контраста.

 

Выбор лечения - это хирургическая резекция симптоматических поражений или опухолей, на которых визуализируется рост. Бессимптомные поражения могут сопровождаться клиническими методами и методами визуализации. Беременность считается фактором риска у пациентов с VHL из-за сопутствующих гормональных и гемодинамических изменений. 

 

Мозжечковые гемангиобластомы

 

Наиболее распространенной локализацией гемангиобластом является мозжечок, как для спорадических форм, так и для тех, которые связаны с синдромом фон Хиппеля – Линдау. Хотя чаще встречаются в задней половине полушарий мозжечка, также бывают экстрааксиальные опухоли под углом к ​​мозжечку. 

 

Клинические признаки , головная боль, мозжечковая атаксия, постуральная нестабильность и гидроцефалия, вторичную по отношению к массовому эффекту, вызываемому кистой или периэльсионным отеком.

 

Основными дифференциальными диагнозами являются метастазы и астроцитомы.

 

Хирургическое лечение рекомендуется при симптоматических поражениях или тех, которые увеличиваются в размерах при визуализации. 

 

Послеоперационные рецидивы опухоли чаще встречаются у мужчин с появлением симптомов до 30 лет, с многочисленными, небольшими, твердыми поражениями с высоким количеством стромальных эозинофильных клеток. Опухоли гемангиобластомы (HEB), связанные с VHL, могут рецидивировать через 8 лет после полной резекции и требуют длительного наблюдения.

Распространение гемангиобластомы в СМЖ редко встречается у некоторых пациентов со спорадическими поражениями и сопутствующей VHL. Механизмы, лежащие в основе распространения опухоли, предполагают, что небольшое количество клеток имплантируется в отдаленные места, вызывая новые опухолевые очаги.] Краниоспинальное облучение рекомендуется в случаях диссеминации CSF в сочетании с вентрикулоперитонеальным шунтом в зависимости от других симптомов. Время между первичной операцией и обнаружением распространения опухоли составляло в среднем 10 лет. Выживаемость, о которой сообщалось после постановки диагноза, варьировала от 3 до 37 месяцев (в среднем: 24 месяца), что оправдывает длительное наблюдение у этих пациентов.

Гемангиобластоматоз является редким осложнением у пациентов с VHL, характеризующимся диффузным распространением лептоменингеальной опухоли. Для этих случаев было предложено антиангиогенное лечение с использованием таких агентов, как интерферон альфа-2а, ингибитор рецептора-2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2) SU5416, ингибитор темозоламидного рецептора, бевацизумаб и эрлотиниб. Эти процедуры, как правило, приводят к быстрому субъективному улучшению без радиологических изменений.

 

Радиохирургия

 

 Последние 25 лет стереотаксическая радиохирургия используется в качестве лечения первой линии или в качестве вспомогательной или спасательной терапии, некоторых пациентов с гемангиобластомой. 

Пациенты с предшествующим ростом опухоли могут достичь контроля опухоли с помощью радиохирургии в 79–92% случаев.

 

 Доза облучения Гамма-ножом составляет 18,1 Гр (диапазон: 12–20 Гр), с максимальной дозой облучения 34,6 Гр (диапазон: 23–49 Гр) вдоль краев опухоли и средней линией изодозы 54% (диапазон: 35–85%). Доза, вводимая в плане лечения LINAC, составляет 25,1 Гр (диапазон: 15–34 Гр) и 20 Гр (диапазон: 12–24 Гр) по краям опухоли с 82% средней линией изодозы (диапазон 70–965 Гр). 

Выживаемость без прогрессирования через 2 года составила 91%, снизившись до 61% и 51% через 10 и 15 лет наблюдения соответственно. Отек или кистозная дегенерация, а также прогрессирование мелких очагов поражения при визуализации привело авторов к предположению об ограничении роли радиохирургии поражениями, при которых хирургическая резекция может предполагать осложнения высокого риска для пациентов.

В 2014 году Puataweepong et al . сообщили результаты для радиохирургии и фракционированной лучевой терапии на основе LINAC. Небольшие поражения (<3 см) лечили за один сеанс со средней дозой 20 Гр. Поражения более 3 см в стволе головного мозга или зрительных нервах получали один сеанс <10–12 Гр или серию из 2–5 сеансов фракционной лучевой терапии, если была превышена толерантность к облучению этими структурами. Тем не менее, полученные результаты существенно не отличались от ранее опубликованных результатов, с глобальными показателями контроля опухоли 98%, 88% и 73% через 1, 2 и 6 лет, соответственно.

В соответствии с другими сериями, 2 из 14 пациентов, нуждающихся в лечении, нуждались в срочной операции из-за роста кистозного компонента, из-за чего авторы не рекомендуют облучение преимущественно кистозных поражений.

Радиохирургия – Гамма Нож, Кибер Нож, ЛИНАК, ТРУБИМ, уменьшает объем опухоли или ограничивает рост посредством радионекроза клеток и актинического тромбоза патологических внутриопухолевых сосудов.

 

ВЫВОДЫ

 

Симптомы, вызванные мозжечковыми гемангиобластомами , зависят от наличия отека, опухолевых кист и скорости роста поражения. Хирургическая резекция - это лечение выбора спорадических гемонгиобластом, связанных с болезнью фон Хиппеля – Линдау, или тех, которые демонстрируют рост при радиологической визуализации. Хирургическая техника включает в себя микрохирургическую диссекцию периферических образований, всегда пытаясь сделать резекцию внутри блока, чтобы избежать интраоперационного кровотечения. Для небольших, твердых, труднодоступных мест радиационная хирургия является  наилучшим вариантом лечения. Небольшие бессимптомные поражения у пациентов с болезнью синдрома фон Хиппеля – Линдау  должны наблюдаться в течение длительного времени, так как может произойти замедленный рост поражения. Все случаи геменгиобластомы должны быть проверены на наличие мутации гена VHL; если тест положительный, то необходимо провести генетическое консультирование членов семьи, подвергающихся риску.

 

Аппараты Гамма Нож в Стамбуле имеются в 9 клиниках