Современные виды лечения акромегалии

 

Акромегалия эндокринное заболевание, обычно связаное с аденомой гипофиза, секретирующей гормон роста. 

 Хирургия классический метод лечения, за последние несколько лет разработано несколько новых методов лечения. Недавний консенсус в отношении целей лечения привел к тому, что было проведено множество исследований для оценки эффективности имеющихся в настоящее время вариантов. В этом обзоре рассматриваются доказательства за и против этих методов лечения акромегалии.

 

Акромегалия — это состояние, которое возникает в результате хронической секреции аномально большой выроботки гормона роста после слияния эпифизарных пластинок, что приводит к увеличению продукции инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). 

Сорок процентов пациентов имеют мутацию в α-субъединице белка Gs в сочетании с рецептором рилизинг-гормона роста (GHRH) ( gsp + ve).

 Акромегалией болеют 40–60 человек на миллион с ежегодной заболеваемостью 3–4 на миллион человек.

 Акромегалия характеризуется множественными признаками и симптомами; общие признаки включают увеличение костей и мягких тканей, гипергидроз, летаргию, артралгию и головные боли и ухудшение зрения. Средний возраст больных 45 лет, причем у 75% из них имеется макроаденома на момент постановки диагноза. 

  Пьер Мари впервые определил это как синдром в 1885 году, а в 1909 году Харви Кушинг выполнил свою первую операцию по акромегалии. 

 С тех пор было разработано несколько новых методов лечения, но транссфеноидальная хирургия остается основным методом лечения. В последние несколько лет был введен ряд новых методов лечения с многообещающими результатами, такими как аналоги соматостатина длительного действия и антагонисты рецепторов гормона роста.

 

 В прошлом использовались различные мишени для лечения, но в настоящее время единодушным является стремление достичь уровня гормона роста надира менее 1 мкг / л после перорального теста на толерантность к глюкозе и нормального уровня IGF-1.  

 

ХИРУРГИЯ АКРОМЕГАЛИИ

 

    Хирургия является первой линией лечения для большинства пациентов с акромегалией. 

 Транссфеноидальная селективная аденомэктомия является процедурой выбора. В редких случаях может потребоваться краниотомия, когда супраселлярное расширение препятствует транссфеноидальному доступу. Частота выздоровления при хирургическом вмешательстве около 80% для микроаденом и 40% для макроаденом с частотой рецидивов около 5-10%. Размер опухоли и предоперационное уровень гормона роста играют важную роль в определении лечения.

Опыт и навыки нейрохирурга особенно важны при определении результата операции. Показатель излечения составляет 86% и 52% для микроаденом и макроаденом соответственно в случае последних. 

Транссфеноидальные операции на акромегалию, безопасны при низкой заболеваемости и очень низкой смертности. Осложнения затрагивают менее 3,5% случаев и включают преходящий или постоянный несахарный диабет, синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона, кровоизлияние и утечку спинномозговой жидкости. Гипопитуитаризм редко встречается при микроаденомах, но поражает 5-10% пациентов с макроаденомами. 

 

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ АКРОМЕГАЛИИ

 

Агонисты допамина

Агонисты допамина, такие как бромокриптин и каберголин, использовались с ограниченным эффектом при лечении акромегалии. В одном исследовании были оценены три разных агониста дофамина: квианголид, каберголин и депо бромокриптин длительного действия. Тридцать четыре пациента были разделены на три группы и наблюдались в течение 6–12 месяцев. Через шесть месяцев только пять из 16 в группе хинаголидов имели нормальный уровень IGF-1 и уровень гормона роста менее 2 мкг / л после перорального теста на толерантность к глюкозе. Ни один из пациентов в двух других группах не достиг этих результатов, хотя все пациенты сообщили о значительном улучшении своих симптомов. Была обнаружена значительная связь между положительным иммунным окрашиванием гормоном плюс пролактин и реакцией на лечение.  Каберголин, агонист допамина длительного действия, оценен в многоцентровом исследовании с участием 64 пациентов; 16 из них имели опухоль, секретирующую гормон роста / пролактин, и 22 не получали ранее никакой формы терапии. Уровни IGF-1 ниже 300 мкг / л были достигнуты в 39% и от 300 до 450 мкг / л в 67% случаев. Лучшие результаты были при секретирующих аденомах и когда уровни IGF-1 перед лечением были ниже 750 мкг / л. Лечение хорошо переносилось, основными побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы и постуральная гипотензия в начале лечения. Сокращение опухоли наблюдалось у 13 из 21 пациента и было более выраженным при аденомах, секретирующих гормон роста / пролактин.

Комбинированное лечение каберголином и ланреотидом может быть эффективным в отдельных случаях, устойчивых только к аналогам соматостатина. Пероральный способ введения агониста дофамина и его низкая стоимость являются двумя основными преимуществами по сравнению с аналогами соматостатина.

 

Аналоги соматостатина

Секреция гормона роста из гипофиза обычно регулируется стимулирующим действием GHRH и ингибирующим действием соматостатина, а также механизмом обратной связи от IGF-1. Секреция гормона роста опухолевыми клетками при акромегалии обычно сохраняет высокую чувствительность к ингибирующему действию соматостатина. Большинство опухолей содержат большое количество рецепторов соматостатина с высоким сродством, которые диффузно распределены по аденоме.  Пять подтипов человеческого рецептора соматостатина были клонированы. Подтип 2 связан с антимитотическим действием соматостатина в некоторых клетках, а ингибирование пролиферации клеток опосредовано подтипом 5.  Это основание для использования октреотида и ланреотида, которые являются аналогами соматостатина длительного действия и связываются с высоким сродством к этим 2 подтипам рецептора. 

Октреотид был первым медикаментозным типом лечения акромегалии, которое было эффективным у большой части пациентов. Однако из-за необходимых высоких доз и того факта, что его вводят подкожно три раза в день, создает дискомфорт больным. 

В настоящее время он заменен формами соматостатина с пролонгированным высвобождением, такими как октреотид LAR и ланреотид SR. Ланреотид SR обычно назначается в фиксированной дозе 30 мг внутримышечно каждые 7, 10 или 14 дней, а октреотид LAR вводится внутримышечно каждые 28 дней в дозе 10, 20 или 30 мг. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность и переносимость этих двух препаратов, причем показатели успеха варьировались от 45% до 65%. Основными побочными эффектами аналогов соматостатина являются диарея, тошнота, боли в животе и боль в месте инъекции. Желчные камни, обычно бессимптомные и выявляемые с помощью УЗИ, развиваются у 3–12% пациентов. Уменьшение опухоли происходит в 13–36% случаев. 

 

Влияние аналогов соматостатина на контроль сахарного диабета различно: от улучшения до ухудшения контроля.  Так как они ингибируют секрецию инсулина, ухудшение контроля диабета можно было бы ожидать, однако его способность задерживать всасывание углеводов и ингибирует секрецию гормона роста и глюкагона может предотвратить любое существенное влияние на метаболизме углеводов.  Увеличение дозы ланреотида SR до 60 мг с 30 мг приводит к значительному уменьшению размера опухоли.  Ланреотид SR также использовался при лечении пациента с карциноидной опухолью, секретирующей GHRH, со значительным улучшением симптомов и уровня гормона роста. 

Октреотид LAR, второй основной аналог соматостатина с замедленным высвобождением, был оценен в европейском многоцентровом исследовании, в котором участвовали 151 пациент, получивший 10, 20 или 30 мг внутримышечно с четырехнедельными интервалами и находившиеся под наблюдением в течение 12 месяцев. Около 70% пациентов достигли подавления среднего уровня гормона роста ниже 2,5 мкг / л. 

 

Антагонист рецептора гормона роста

B2036-PEG (пегвисомант) является генно-инженерным аналогом человеческого гормона роста, который действует как антагонист рецептора гормона роста. Это новая форма лечения с многообещающей эффективностью в лечении акромегалии. Пегвисомант характеризуется двумя мутациями: в сайте 1, который увеличивает его сродство к одной молекуле рецептора, и в сайте 2, который блокирует его связывание со второй молекулой, предотвращая димеризацию и продукцию IGF-1.  В2036 конъюгирован с полиэтиленгликолем; это увеличивает его период полураспада и снижает его иммуногенность, но также снижает его сродство к рецептору гормона роста. Поэтому для блока рецепторов необходимы уровни, намного превышающие концентрации эндогенного гормона роста.  Исследования показали, что B2036 действительно вызывает димеризацию и вызывает интернализацию, но не внутриклеточную передачу сигналов.

 

РАДИОТЕРАПИЯ АКРОМЕГАЛИИ

 

Обычная лучевая терапия

 

Радиотерапия гипофиза уже много лет используется для лечения акромегалии. С введением микрохирургии гипофиза и новых методов лечения в настоящее время он в основном используется в качестве вспомогательного средства, а у пациентов, которые не подходят или отказываются от операции. 

Облучение проходит фракционированными дозами в течение пяти недель с общей дозой облучения 4500–5000 сГр. Основные два недостатка являются длительная задержка в достижении целевых уровней гормона роста, иногда до 20 лет, и высокая частота гипопитуитаризма.  Дальнейший рост опухоли предотвращается в более чем 99% случаев.

 

Обычная лучевая терапия

Длительная задержка в достижении целевого уровня гормона роста.

Высокий уровень гипопитуитаризма.

Рост опухоли предотвращается более чем в 99% случаев.

 

 

 

Стереотаксическая радиохирургия Гамма Нож

 

Лечение Гамма Ножом проводится за один сеанс.

Гамма нож особенно успешен при лечении опухолей кавернозного синуса.

Противопоказан при расширении супраселлярной опухоли.

 

Акромегалия тяжелое заболевание. Доступны несколько форм лечения, и с введением новых критериев лечения были проведены многочисленные исследования для оценки эффективности этих методов лечения. Несмотря на разработку новых лекарств в последние несколько лет и использование Гамма Ножа, транссфеноидальная хирургия остается основным методом выбора для большинства пациентов. 

Медикаментозное лечение и лучевая терапия все еще играют важную роль в лечении акромегалии, особенно для пациентов которые отказываются или у пациентов случился рецидив после операции. Основными недостатками лучевой терапии являются длительный интервал между лечением и лечением и высокая частота гипопитуитаризма.